Quốc vương Ferdinando I của Hai Sicilie qua đời vào ngày 4 tháng 1 năm 1825, do đó chồng của María Isabel trở thành tân Vương và bản thân María Isabel trở thành Vương hậu. Francesco I, lúc này đã 47 tuổi, là một người đàn ông to lớn; thiện chí; có sở thích đơn giản và quan tâm đến nông nghiệp hơn là chính trị.[5] Nông nghiệp là hoạt động ưa thích của nhà vua. Francesco I được giáo dục tốt hơn cha mình, nhưng lại có tuổi, tính cách và thể chất thì yếu ớt.[5] Ngay từ đầu, Francesco I đã cư xử rất khác so với vị vương tử tự do khi còn là người thừa kế và triều đại ngắn ngủi của quốc vương về cơ bản là theo thể chế cũ. Mặc dù ghen tị với quyền lực của thủ tướng Luigi de' Medici (1759 - 1830), nhà vua vẫn giao chính quyền cho thủ tướng.[5] Một người hầu cận của nhà vua, Michelangelo Viglia, và Caterina de Simone, thị tùng của Vương hậu, quản lý hộ gia vương thất và khiếnc cho nạn tham nhũng tràn lan.[5]

Với vai trò mới là vương hậu, María Isabel không có tham vọng cũng như không quan tâm đến chính quyền để có thể hỗ trợ cho người chồng hiền lành của mình. Ba mươi bốn tuổi và là mẹ của mười hai đứa con, khi đó vương hậu vẫn đang cho chăm sóc cho con trai mình là Bá tước xứ Aquila mới sinh vào năm ngoái. Có dáng người mập mạp từ khi còn trẻ, nhiều năm sinh nở đã khiến Vương hậu phát tướng.[10] María Isabel là người phù phiếm, trẻ con nhưng tốt bụng.[5] Vương hậu yêu thích nhà hát, vũ hội và các lễ hội công cộng.[10] Với tính cách đơn giản và hào phóng, María Isabel được yêu mến hơn chồng.[5]

Cặp vợ chồng được bảo vệ bởi quân đội, luôn sợ hãi về khả năng nổ ra một cuộc cách mạng.[10] An ninh của hai vợ chồng được đảm bảo bởi quân đội Áo đang đóng quân tại Napoli, nhưng chi phí cho quân đội là gánh nặng cho ngân khố nhà nước và là nguyên nhân chính dẫn đến mức nợ công cao.[10] Theo lời khuyên của Luigi de' Medici, Francesco I và María Isabel mang theo đứa con trai một tuổi là Bá tước xứ Aquila đến Milano vào tháng 5 năm 1825 để giảm lượng binh lính.[10] Sau một thỏa thuận giữa Medici và đại sứ Áo là Bá tước Karl Ludwig von Ficquelmont, Quốc vương và Vương hậu trở về Napoli vào ngày 18 tháng 7. Quân đội Áo giảm xuống còn 12.000 người, bắt đầu từ cuối năm và khởi hành vào tháng 2 năm 1827.[10]

Người bạn tâm tình thường trực của Vương hậu là cô con gái thứ hai Maria Christina, người cũng có sở thích tán tỉnh như mẹ mình.[10] Maria Christina đã ngoài hai mươi tuổi và cha mẹ vương nữ rất mong muốn tìm được một người chồng vương gia cho con gái. Cơ hội đến khi anh trai của María Isabel, Ferdinand VII của Tây Ban Nha, đột nhiên lâm vào cảnh góa vợ vào tháng 5 năm 1829. Con gái lớn của Maria Isabel, hiện là Infanta Luisa Carlota, đã nhanh chóng sắp xếp cuộc hôn nhân giữa em gái và bác của hai chị em.[12]

Fernando VII đã mời em gái và anh rể cùng con gái họ đến dự đám cưới ở Madrid. Francesco I bị bệnh gút và sức khỏe giảm sút, nhưng María Isabel lại nóng lòng về thăm cố hương sau 27 năm xa cách. Vương hậu thuyết phục chồng thực hiện chuyến đi dài ngày đến Tây Ban Nha.[12] Con trai cả của họ, Vương tử Ferdinando, Công tước xứ Calabria được giao vai trò nhiếp chính trong thời gian Quốc vương và Vương hậu vắng mặt.[5]

Di chuyển bằng đường bộ, đoàn người Hai Sicilie khởi hành đến Tây Ban Nha vào ngày 28 tháng 9 năm 1829. Trên đường đi, họ đến thăm Giáo hoàng Piô VIII ở Roma. Tại Grenoble, hai vợ chồng gặp lại Vương nữ Maria Carolina[lower-alpha 2], hiện là Công tước phu nhân xứ Berry, bản thân Công tước phu nhân cũng rất vui khi gặp lại cha mẹ sau mười ba năm.[5] Khi đến Tây Ban Nha, hôn lễ được cử hành vào ngày 25 tháng 1 năm 1830. Trên đường trở về, hai vợ chồng lại lần nữa đoàn tụ với Bà Công tước xứ Berry, người đã giới thiệu cha mẹ với đứa con trai mới sinh là Henri xứ Artois, Công tước xứ Bordeaux, tại Chambord . María Isabel và chồng đến Paris, nơi họ được tiếp đãi bởi Quốc vương Charles X của Pháp.[12] Vào tháng 6, Quốc vương và Vương hậu rời Genova đến Napoli vào ngày 30 tháng 7. Sau khi trở về, sức khỏe của nhà vua xấu đi nhanh chóng. Francesco I qua đời ngày 8 tháng 11 năm 1830.[5]